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Akkreditiert nach
DIN EN ISO/IEC 17 025
DIN EN ISO 15 189
 
Deutsche Akkreditierungsstelle D-ML-17120-01-00 D-PL-17120-01
 

LAP Nr:7182647
 
CLIA-Akkreditierung
CLIA ID: 99D1030870
 
FDA-Registrierung
3002965587
 
Letzte Aktualisierung:
02.09.2014

Bestimmung der individuellen Verträglichkeit der Chemotherapie bei der Behandlung von Tumor- und Autoimmunerkrankungen

Zytostatika, die in der Chemotherapie eingesetzt werden, hemmen das Wachstum der Zellen. Sie wirken dabei hauptsächlich auf Tumorzellen, die sich besonders schnell teilen. Vor allem wenn sie nicht schnell genug abgebaut werden, können sie auch gesunde Körperzellen angreifen, was dann zum Teil zu schweren Nebenwirkungen, wie Schädigungen des Knochenmarks mit Blutbild-Veränderungen, führen kann.

 

Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) und Thiopurine

Thiopurin-Analoga wie Azathiopurin (Imurek, Imuran), 6-Mercaptopurin (Puri Nethol) und 6-Thioguanin (Lanvis) werden in der Behandlung von Krebserkrankungen, von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen und von Rheuma (rheumatoide Arthritis, chronische Polyarthritis) oder auch als Immunsuppressiva nach Transplantationen eingesetzt. Die Substanzen werden durch das Enzym Thiopurin-Methyltransferase (TPMT) umgesetzt und dadurch inaktiviert. Genetische Varianten im TPMT-Gen können dazu führen, dass die Thiopurin-Methyltransferase keine (1 in 300 in der kaukasischen Bevölkerung) oder bei 10 % der Patienten nur noch eine verringerte Aktivität aufweist. Dadurch werden die Medikamente unzureichend inaktiviert und es kommt zu einer vermehrten Bildung der aktiven Metabolite, die in höheren Konzentrationen zu toxischen Erscheinungen führen können.

Mit Hilfe einer Genotypisierung können verschiedene genetische Varianten im TPMT- Gen ermittelt werden, die zu weniger aktiven bzw. inaktiven Enzymen führen. Durch eine reduzierte Dosierung der Wirkstoffe, engmaschige Blutkontrollen und Überwachung des Blutbildes können so gefährliche Nebenwirkungen umgangen werden. Die Mutationsanalyse des TPMT-Gens sollte vor Therapiebeginn mit Thiopurinen durchgeführt werden.

 

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) und 5-Fluorouracil

Das Zytostatikum 5-Fluorouracil (5-FU Hexal, Efudix, Oncofluor) und sein Vorläufer Capecitabin (Xeloda) kommen oft bei Mammakarzinom und Darmkrebs zum Einsatz. Sie werden hauptsächlich über das Enzym Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) abgebaut. Etwa 3 – 5 % aller Patienten besitzen eine Mutation in dem Gen, das für das Enzym DPD kodiert. Dadurch weist das Enzym keine bzw. eine stark verringerte Aktivität auf, das Medikament wird nur noch eingeschränkt abgebaut und es kommt zu schweren, teils letalen Nebenwirkungen.

Bereits im Vorfeld der Therapie mit 5-Fluorouracil oder Capecitabin kann mit Hilfe eines Gentests geklärt werden, ob eine Mutation im DPD-Gen vorliegt. Ist dies der Fall, muss die Dosierung dieser Zytostatika verringert oder auf alternative Behandlungsmethoden zurückgegriffen werden.

 

UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) und Irinotecan

Irinotecan (Campto) wird als Chemotherapeutikum zur Behandlung von Tumorerkrankungen, wie z.B. Darmkrebs, eingesetzt. Es wird durch das Enzym UDP-Glucuronosyltransferase (UGT1A1) abgebaut und kann danach ausgeschieden werden. Bei Patienten mit bestimmten Varianten (Gen-Polymorphismen) im UGT1A1-Gen ist die Menge des Enzyms stark herabgesetzt. Dadurch häufen sich bei ihnen toxische Substanzen (Metabolite des Medikaments) in den Zellen an und es kommt verstärkt zu Unverträglichkeiten und schweren Nebenwirkungen.

Das Vorliegen von UGT1A1-Gen-Varianten mit verminderter Enzymaktivität manifestiert sich klinisch auf Grund der verminderten Bilirubin-Ausscheidung als unkonjugierte Hyperbilirubinämie (Morbus Meulengracht).

Durch die Bestimmung des UGT1A1-Genotyps vor Beginn einer Therapie mit Irinotecan kann die Dosis individuell angepasst und damit das Auftreten von Nebenwirkungen vermieden werden.

 

Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) und Methotrexat

Methotrexat (MTX, Lantarel, Metex) wird als Zytostatikum (Antimetabolit) in der Therapie von Leukämien und weiteren Krebserkrankungen, zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis und anderen Autoimmunerkrankungen sowie zur Immunsuppression nach Transplantationen angewandt. Das Medikament greift in den Folsäure-Stoffwechsel ein, an dem auch das Enzym Methylentetrahydrofolat-Reduktase (MTHFR) beteiligt ist.

Bei etwa 40 – 50 % der Bevölkerung in Europa liegen Mutationen im MTHFR-Gen vor, die die Wirksamkeit des Enzyms stark einschränken. Abhängig davon, ob die Mutation im homozygoten oder im heterozygoten Zustand vorliegt, beträgt die Restaktivität des Enzyms 35 – 60 %. Bei diesen Patienten ist das Risiko nach Gabe von Methotrexat unter schweren, teils letalen Nebenwirkungen wie Panzytopenie und Leber- bzw. Nierenversagen zu leiden, deutlich erhöht.

Darüber hinaus kann ein Mangel des Enzyms zu Hyperhomocysteinämie führen und neben anderen Faktoren das Risiko für Arteriosklerose und Thrombosen erhöhen. Bei Schwangeren wird ein MTHFR-Mangel und der daraus resultierende erhöhte Homocysteinspiegel mit Fehlbildungen (Neuralrohrdefekte) in Verbindung gebracht.

Durch einen Gentest vor einer geplanten Methotrexat-Therapie kann festgestellt werden, ob bei einem Patienten eine Mutation im MTHF-Gen vorliegt. Dies eröffnet die Möglichkeit, die Dosierung des Wirkstoffes individuell anzupassen und durch die zusätzliche Einnahme von Folsäure den Nebenwirkungen vorzubeugen. 

 

Probenmaterial und Anforderung

Für die Untersuchung ist lediglich eine einmalige Blutabnahme erforderlich. Für die Abwicklung der Untersuchung sprechen Sie mit Ihrem Arzt.

 

Gern beantworten wir Ihre Fragen. Ihr Ansprechpartner ist:

Frau Dr. T. Stumpp

Tel.: 0711-6357-266

 

 

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Thiopurin-Methyltransferase

 

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase

 

UDP-Glucuronosyltransferase

 

Methylentetrahydrofolat-Reduktase