neue Antikoagulanzien

Vergleich der neuen Präparate

In den letzten Jahren sind einige neue Antikoagulanzien auf den Markt gekommen, deren Wirkung sich mit den etablierten Gerinnungsuntersuchungen nicht oder nur unzureichend überprüfen lässt. Da es sich um vollkommen neue Substanzklassen handelt, liegen kaum Daten von verwandten Substanzen vor.

Im Folgenden haben wir für Sie einige Informationen aus der aktuellen Literatur und den Fach-Informationen der einzelnen Präparate zusammen gestellt.

Tabellen, die wir von der Firma Roche Diagnostics® übernommen haben, stammen vom Januar 2012 und wurden in Zusammenarbeit mit Frau Prof. Dr. E. Lindhoff-Last, Leiterin Schwerpunkt Angiologie/Hämostaseologie, Johann-Wolfgang-Goethe Universitätsklinikum Frankfurt a.M. und Herr Prof. Dr. D. Peetz, Chefarzt des Instituts für Labormedizin, HELIOS Klinikum Berlin-Buch, erstellt.

Aufgrund der neuen Wirkmechanismen und der kurzen klinischen Erfahrung und bislang fehlenden Antidote ist ständig mit neuen Erkenntnissen zu rechen.

Die Daten erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Datenbasis zu den neuen Antikoagulanzien erweitert sich ständig.

Bitte beachten Sie zusätzlich zu den hier aufgeführten Empfehlungen in jedem Fall auch die aktuelle Fach-Info bzw. weitere Informationen des jeweiligen Herstellers.

ausführlichere Informationen zu einzelnen Substanzen

Dabigatran (Pradaxa®)

Rivaroxaban (Xarelto®)

Vergleich der neuen Antikoagulanzien

Antikoagulans	Wirkmechanismus	Dosierung	HWZ	Spitzenspiegel	Elimination
Argatroban Argatra®	direkter IIa-Inhibitor reversibel	i.v. Dauerinf. gewichtsadaptiert	45 min	kein Peak	hepatisch
Lepirudin Refludan®	direkter IIa-Inhibitor irreversibel	i.v. Dauerinf. gewichtsadaptiert	1-2 h	kein Peak	renal
Dabigatran Pradaxa®	direkter IIa-Inhibitor reversibel	oral (150 mg/d) 220 mg/d	14 h	nach 1,5 h	renal
Fondaparinux Arixtra®	indirekter Xa-Inhibitor (AT-vermittelt)	s.c. Proph. 1,5-2,5 mg/d Th. 5-7,5 (10) mg/d	15 h	nach 2 h	renal
Rivaroxaban Xarelto®	direkter Xa-Inhibitor	oral 10mg/d	9 h	nach 2 h	renal/hepatisch

Antikoagulans	Wirkspiegel¹⁾	Monitoring	Indikation	HIT II
Argatroban Argatra®	Proph. k. Zul. (0,3-0,5 µg/ml^{2), 3)}) Th. 0,5-1,0 µg/ml²⁾	Chromogene ECT, Anti IIa-Aktivität	Therapie HIT II	zugelassen
Lepirudin Refludan®	Proph. k. Zul. (-0,5 µg/ml^{2), 3)}) Th. 0,5-1,0 µg/ml²⁾	Chromogene ECT, Anti IIa-Aktivität	bei akutem HIT II mit thromboemb. Komplikationen	zugelassen, aber keine wiederholte Anwendung
Dabigatran Pradaxa®	P(VTE): 0,035 – 0,162 µg/ml⁴⁾ P (VHF):0,117 – 0,275 µg/ml⁴⁾	Hemoclot®-Thrombin-Inhibitor-Test	Prävention einer VTE nach HTEP/KTEP neu: VHF	keine Zulassung
Fondaparinux Arixtra®	Proph. k. Zul. (0,2-0,7 µg/ml) Th. 0,7-1,8 µg/ml	Anti Xa-Aktivität spezielle Kalibration	Therapie & Prophylaxe bei akuter TVT, LE, ACS ohne Interventionsbedarf	keine Zulassung
Rivaroxaban Xarelto®	??	??	Prävention einer VTE nach HTEP/KTEP	keine Zulassung

Für alle aufgeführten Antikoagulanzien ist aktuell kein Antagonist verfügbar.
1)	Cave: Einheit µg/ml und nicht IU/ml wie bei LMWH/UFH. alle Wirkspiegel-Angaben sind nicht evidenzbasiert. Sie beruhen auf klinischen Erfahrungen von Fr. Prof. Lindhoff-Last (Leiterin Schwerpunkt Angiologie/Hämostaseologie, Johann-Wolfgang-Goethe Universitätsklinikum Frankfurt a.M.), Ausnahme Dabigatran
2)	über chromogene ECT gemessen.
3)	Prophylaktische Gabe außerhalb der Zulassung
4)	Quelle Fachinfo Pradaxa 11/2011

Beeinflussung der gängigen Gerinnungstests

Antikoagulans	Dosierung	PTT⁴⁾	TPZ (Quick)⁴⁾		TZ	Fibrinogen⁴⁾		AT		D-Dimere	vWF:Ag
Antikoagulans			%	INR		derived	Clauss	IIa	Xa
Argatroban Argatra®	Prophylaxe²⁾	↑/↑↑	↓	↑↑⁵⁾	↑↑↑	↑	↓	↔/↑	↔	↔	↔
Argatroban Argatra®	Therapie	↑↑	↓↓	↑↑↑⁵⁾	↑↑↑	↑↑	↓↓	↑	↔	↔	↔
Lepirudin Refludan®)	Prophylaxe²⁾	↑/↑↑	↔/↓	↑⁵⁾	↑↑↑	↔/↑	↔/↓	↔/↑	↔	↔	↔
Lepirudin Refludan®)	Therapie	↑↑	↓	↑↑⁵⁾	↑↑↑	↑	↓	↑	↔	↔	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Prophylaxe	↑/↑↑	↓	↑	↑↑↑	↔	↔	↔/↑		↔	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Therapie³⁾	↑↑	↓↓	↑↑	↑↑↑	↑	↔/↓	↑		↔	↔
Fondaparinux Arixtra®	Prophylaxe	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔
Fondaparinux Arixtra®	Therapie	↔/↑	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Prophylaxe	↔/↑	↓	↑	↔	↔/↑	↔	↔	↑	↔	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Therapie³⁾	↑	↓↓	↑↑	↔	↑	↔	↔		↔	↔

für freie Felder liegen derzeit keine Literaturangaben vor
¹⁾	Ausmaß der Beeinflussung hängt von der Zeitspanne zwischen Tabletteneinnahme und Blutentnahme ab; Beurteilung der Beeinflussung hier entsprechend der Spitzenspiegel
²⁾	keine Zulassung für Prophylaxe; Angaben für Einsatz im klinischen Alltag außerhalb der Zulassung
³⁾	bisher keine Zulassung zur Therapie thromboembolischer Ereignisse; Angaben für Einsatz außerhalb der Zulassung
⁴⁾	Ausmaß der Beeinflussung von PTT, TPZ und Fibrinogen hängt vom jeweilig eingesetzen Reagenz ab
⁵⁾	INR-Beeinflussung unter Vitamin K-Antagonisten-Therapie deutlich stärker ausgeprägt

Beeinflussung der Einzelfaktorbestimmung

Antikoagulans	Dosierung	Einzelfaktoren (clotting)⁴⁾								Faktor XIII
Antikoagulans	Dosierung	II	V	VII	VIII	IX	X	XI	XII	chromogen	immunologisch
Argatroban Argatra®	Prophylaxe²⁾	↔	↔	↔	↓/↓↓	↓/↓↓	↔	↓/↓↓	↓	↔	↔
Argatroban Argatra®	Therapie	↓↓	↓/↓↓	↓	↓↓↓	↓↓↓	↔/↓	↓↓↓	↓↓/↓↓↓	↓/↓↓	↔
Lepirudin Refludan®	Prophylaxe²⁾	↔	↔	↔	↓	↓	↔	↓	↔/↓	↔/↓	↔
Lepirudin Refludan®	Therapie	↓	↓	↓	↓↓↓	↓↓/↓↓↓	↓	↓↓/↓↓↓	↓↓	↓/↓↓	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Prophylaxe	↔	↓	↔/↓	↓↓	↓↓	↔/↓	↓↓	↓↓	↓	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Therapie³⁾	↔/↓	↓↓	↓	↓↓↓	↓↓↓	↓	↓↓↓	↓↓/↓↓↓	↓↓↓	↔
Fondaparinux Arixtra®	Prophylaxe	↔	↔	↔/↓	↓/↓↓	↓/↓↓	↔	↓↓	↔/↓	↔	↔
Fondaparinux Arixtra®	Therapie	↔	↔/↓	↔/↓	↓↓	↓↓	↔	↓↓/↓↓↓	↓	↔	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Prophylaxe	↔	↔/↓	↔/↓	↓	↓/↓↓	↔/↓	↓	↓	↔	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Therapie³⁾	↓	↓↓	↓↓	↓↓	↓↓/↓↓↓	↓/↓↓	↓↓/↓↓↓	↓↓	↔	↔

¹⁾	Ausmaß der Beeinflussung hängt von der Zeitspanne zwischen Tabletteneinnahme und Blutentnahme ab; Beurteilung hier entsprechend der Spitzenspiegel
²⁾	Keine Zulassung für Prophylaxe; Angaben für Einsatz im klinischen Alltag außerhalb der Zulassung
³⁾	bisher keine Zulassung zur Therapie thromboembolischer Ereignisse; Angaben für Einsatz außerhalb der Zulassung
⁴⁾	Ausmaß der Beeinflussung der Einzelfaktorbestimmung abhängig vom jeweilis eingesetzten PTT-Reagenz (Faktor VIII, IX XI, XII) bzw. Thromboplastin (Faktor II, V, VII, X)

Beeinflussung der Thrombophiliediagnostik

Präparat	Dosierung	Protein S		Protein C		LA (DRVVT)		APA
		clotting	immunologisch	clotting	chromogen	screen	ratio
Argatroban Argatra®	Prophylaxe²⁾	↑↑	↔	↑	↔	↑↑	↔/↑	↔
Argatroban Argatra®	Therapie	↑↑↑	↔	↑↑	↔	↑↑↑	↑	↔
Lepirudin Refludan®	Prophylaxe²⁾	↑↑	↔	↑↑	↔	↑↑	↑↑	↔
Lepirudin Refludan®	Therapie	↑↑↑	↔	↑↑↑	↔	↑↑↑	↑↑↑	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Prophylaxe	↑↑/↑↑↑	↔	↑	↔	↑↑	↑	↔
Dabigatran¹⁾ Pradaxa®	Therapie³⁾	↑↑↑	↔	↑↑	↔	↑↑↑	↑/↑↑	↔
Fondaparinux Arixtra®	Prophylaxe	↔/↑	↔	↔	↔	↔	↔	↔
Fondaparinux Arixtra®	Therapie	↑	↔	↔	↔	↔	↔	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Prophylaxe	↑	↔	↔/↑	↔	↑↑↑	↑↑	↔
Rivaroxaban¹⁾ Xarelto®	Therapie³⁾	↑↑	↔	↑	↔	↑↑↑	↑↑↑	↔

¹⁾	Ausmaß der Beeinflussung hängt von der Zeitspanne zwischen Tabletteneinnahme und Blutentnahme ab; Beurteilung der Beeinflussung hier entsprechend der Spitzenspiegel
²⁾	keine Zulassung für Prophylaxe; Angaben für Einsatz im klinischen Alltag außerhalb der Zulassung
³⁾	bisher keine Zulassung zur Therapie thromboembolischer Ereignisse; Angaben für Einsatz außerhalb der Zulassung

Monitoring der neuen oralen Antikoagulantien

Quelle: FachInfomationen der Hersteller (Stand: Dabigatran 11/2011, Rivaroxaban 12/2011)

Ein routinemäßiges Monitoring - wie bei Marcumarpatienten üblich - ist bei Behandlung mit Dabigatran (Pradaxa®) und Rivaroxaban (Xarelto®) lt. Hersteller nicht nötig.

In Fällen, in denen die Spiegel der Antikoagulantien von anderen Faktoren beinflußt werden ( z. B. Komedikation mit bestimmten Medikamenten¹⁾ oder Niereninsuffizienz²⁾), kann eine Kontrolle notwendig werden. Für die Aktivitätsbestimmung der neuen oralen Antikoagulantien wird dann üblicherweise der Talspiegel bestimmt - d. h. die Abnahme erfolgt direkt vor der nächster Gabe.

¹⁾	Liste der Medikamente mit Wechelwirkung für Dabigatran / Rivaroxaban
²⁾	Pharmakologische Daten für Dabigatran / Rivaroxaban

Material:	gefrorenes Citratplasma
Bestimmung:	Bei Proben, die unser Labor Mo - Fr bis 12:30 h erreichen, kann das Ergebnis nur am gleichen Tag übermittelt werden, wenn die Probe zuvor telefonisch unter 0711/6357-105 angekündigt wurde.

Eine Beurteilung des Messwertes ist nur möglich, wenn genaue Angaben über Präparat sowie Dosierung und Zeitpukt der letzten Applikation gemacht werden.

Präparat	Indikation	Dosierung bei Nierengesunden	Einnahme- zeitpunkt	Blutentnahme (vor nächster Gabe)	Parameter
Dabigatran Pradaxa®	TVT Prophylaxe nach TEP	220 mg/d 220 mg 1-0-0	morgens	20-24 h nach letzter nach Gabe	Anti- F IIa-Aktivität
Dabigatran Pradaxa®	Schlaganfall-Prophylaxe bei VHF	300mg/d 150 mg 1-0-1	morgens & abends	10-16 h nach letzter Gabe	Anti- F IIa-Aktivität
Rivaroxaban Xarelto®	TVT Prophylaxe nach TEP	10 mg/d 10 mg 1-0-0	morgens	24 h nach letzter Gabe	Anti- F Xa-Aktivität
	Schlaganfall-Prophylaxe bei VHF	20 mg/d 20 mg 1-0-0	zum Frühstück	24 h nach letzter Gabe
	Therapie VTE	Tag 1-21: 30 mg/d 15 mg 1-0-1	zum Frühstück & Abendessen	10-16 h nach letzter Gabe
	Therapie VTE	ab Tag 22: 20 mg/d 20 mg 1-0-0	zum Frühstück	24 h nach letzter Gabe

Therapieschemata zur Antagonisierung der Wirkung

Levi M et al. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011; 9: 1705–12

Substanzklasse	Zeit bis zur Normalsierung nach Absetzen	Antagonist	Zeitraum bis zur Normalsierung	Bemerkung
Vitamin K Antagonisten	Warfarin: 60–80 h Acenocoumarol: 18–24 h Phenprocoumon: 8–10 d	Vitamin K i.v. Vitamin K p. o. PCC	12–16 h binnen 24 h sofort	Die Vitamin K- bzw. PCCs-Dosis ist abhängig von INR und Körpergewicht
Heparin	3–4 h	Protaminsulfat 25–30 mg	sofort	1 mg Protamin / 100 IE anti-Xa appliziert in den letzten 2–3 h
LMWH	12–24 h	Protaminsulfat (partiell) 25–50 mg	sofort aber nur partiell	1 mg Protamin / 100 IE anti-Xa appliziert in den letzten 8 h
Pentasaccharide	Fondaparinux: 24–30 h Idraparinux: 5–15 d	rekomb. F. VIIa 90 µg/ kg KG¹⁾	sofortige Thrombingeneration	basierend auf Labordaten, keine Erfahrung bei blutenden Patienten
Pentasaccharide	Idrabiotaparinux: 5–15 d	rekomb. F. VIIa 90 µg/ kg KG¹⁾ Avidin¹⁾	sofortige Thrombingeneration	basierend auf Labordaten, keine Erfahrung bei blutenden Patienten
Orale Faktor Xa-Inhibitoren	i. d. R. binnen 12 h, je nach Verbindung	PCC (3000 U)¹⁾		basierend auf Labordaten, keine Erfahrung bei blutenden Patienten
Orale Thrombin-Inhibitoren	i. d. R. binnen 12 h, je nach Verbindung	bisher keine Verfügbar

LMWH = niedermolekulares Heparin; PCC = Prothrombin-Komplex-Konzentrat
¹⁾	experimentelle Behandlung