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Titel der Seite: Familiäres Mittelmeerfieber


Familiäres Mittelmeerfieber - eine autoinflammatorische Erkrankung

Die Ätiologie eines rekurrierendes Fiebers ist oftmals schwer zu klären. Neben Infektionen, Tumoren und systemisch-entzündlichen Erkrankungen gibt es auch erbliche Fiebersyndrome. Das häufigste Syndrom ist das Familiäre Mittelmeerfieber (FMF).

Das Familiäre Mittelmeerfieber äußert sich in rezidivierenden, mehrere Tage andauernden Fieberschüben und akuter Polyserositis. Sekundär kann sich eine Amyloidose entwickeln. Das FMF tritt hauptsächlich im Mittelmeerrraum auf.Besonders häufig (Prävalenz 1-4:1000) ist das Leiden bei Türken, sephardischen Juden, Irakern und Armeniern, aber auch Nordafrikaner, Griechen und Italiener sind betroffen. Auf Grund von Immigration ist auch in Deutschland differentialdiagnostisch an ein FMF zu denken (populationsspezifische Anlageträgerschaft 1:3 bis 1:5).

Durch eine frühzeitige Diagnose kann Colchicin auch im Kindesalter therapeutisch zur Vermeidung von Anfällen und vorbeugend zur Verhinderung einer Amyloidose eingesetzt werden.

Gesichert wird die klinische Verdachtsdiagnose eines FMF molekulargenetisch.

 

Klinik

Die klinische Symptomatik (rezidivierende hohe Fieberschübe mit einer Dauer von 1-3 Tagen, Polyserositis manifestiert als Pleuritis, Peritonitis oder Synovitis, Erysipel-ähnliches Erythem) wird oftmals bereits in der Kindheit und in 90 % der Fälle vor dem 20. Lebensjahr erstmals beobachtet. Vor allem im Kindesalter können das Fieber bzw. Arthralgien und Gelenkschwellungen die einzigen Symptome des FMF sein. Die Häufigkeit der Attacken variiert von wöchentlich bis zu Intervallen von Monaten oder sogar Jahren. Zu den Komplikationen des FMF gehören die persistierende Proteinurie und die sekundäre Amyloidose mit terminalem Nierenversagen.

 

Diagnostik

Die Verdachtsdiagnose wurde früher auf Grund des klinischen Bildes unter Einbezug der ethnischen Zugehörigkeit, der Familienanamnese und des Ansprechens auf eine probatorische Therapie mit Colchicin gestellt.

Während den Fieberschüben werden unspezifische Entzündungszeichen gefunden, wie erhöhtes CRP, Fibrinogen und Amyloid-A im Serum, Leukozytose und Anstieg des BSG.

 

Der molekulargenetischen Diagnostik kommt mittlerweile ein hoher Stellenwert zu - Indikationen

  • in unregelmäßigen Abständen 3-5 Tage andauernde Fieberschübe (vor allem bei Patienten aus dem südlichen und nordafrikanischen Mittelmeerraum)

  • anfallsartige Episoden von Fieber verbunden mit abdominellen, thorakalen oder Gelenkschmerzen, Myalgie, erysipelartige Hautläsionen, Splenomegalie

  • systemische Amyloidose, insbesondere bei Nierenbeteiligung

  • bei atypischer klinischer Präsentation, wenn die Diagnose nicht klinisch gestellt werden kann

Die klassische Form des Mittelmeerfiebers wird durch Mutationen im Marenostrin (Pyrin, MEFV)-Gen hervorgerufen. FMF wird in der Regel autosomal-rezessiv vererbt. Da es jedoch Personen mit Symptomen eines FMF gibt, die nur eine nachweisbare MEFV-Mutation tragen, wird mittlerweile vertreten, dass es auch FMF-Formen mit autosomal-dominantem Erbmodus gibt. Neuen Berichten zufolge weisen bis zu 30 % der FMF-Patienten je nach Bevölkerungsgruppe nur eine Mutation im MEFV-Gen auf. Weitere modifizierende Gene bzw. Umweltfaktoren könnten zur Manifestation des FMF-Phänotyps beitragen. Durch die Identifizierung der FMF-verursachenden Mutationen kann eine Diagnose gestellt werden und frühzeitig eine entsprechende Behandlung erfolgen. Das FMF ist die einzige periodische Fiebererkrankung, die auf Colchicin ein gutes Ansprechen zeigt. Bei Nachweis einer Homozygotie oder Compound-Heterozygotie für eine krankheitsverursachende Mutation im MEFV-Gen und dem Vorliegen einer FMF-Symptomatik sollte lebenslang Colchicin eingenommen werden. Das schließt auch Personen ein, die nur eine identifizierte MEFV-Mutation tragen, aber klinisch FMF-Symptome zeigen. 

 

Differentialdiagnostik

FMF ist das häufigste familiäre Fiebersyndrom in Deutschland. Es gibt aber noch weitere erbliche Erkrankungen mit periodischen Fieberschüben, an die nach dem Ausschluss eines FMF differentialdiagnostisch gedacht werden sollte.

Das Hyper-IgD-Syndrom (HIDS) ist verursacht durch Mutationen im MVK-(Mevalonsäurekinase)-Gen. Es manifestiert sich meist in den ersten Lebensjahren mit Fieberschüben von 4-7 Tagen mit graduellem Rückgang des Fiebers. Es wurde bisher nur bei Nordeuropäern beschrieben. Charakteristisch ist eine Erhöhung der Serumkonzentration von Immunglobulin D und möglicherweise auch Immunglobulin A.

TRAPS bezeichnet das TNFalpha-Rezeptor-assoziierte periodische Fiebersyndrom, bei dem die Patienten meist lang andauernde Episoden mit wechselnden fieberhaften Temperaturen (Tage bis Wochen) erleiden. Es wurde ursprüngliche als "familial Hiberian fever" beschrieben und ist verursacht durch Mutationen im TNFalpha-Rezeptor-Gen. TRAPS wurde bisher nur bei Familien nordeuropäischer Abstammung (schottisch bzw. irisch) nachgewiesen.

 

Tab.: Differentialdiagnostik von hereditären Fiebersyndromen

 
Familiäres Mittelmeerfieber
(FMF)
(am häufigsten)  
Hyper-IgD-Syndrom
(HIDS)
 
TNFalpha-assoziiertes
periodisches Fieber
(TRAPS)
 
Abstammung  
türkisch
arabisch
armenisch
jüdisch 
nordeuropäisch 
nordeuropäisch
arabisch
japanisch 
Manifestation  
< 20 a 
< 1 Lj. 
5-20 Lj. 
Dauer in Tagen  
1-3 
3-7 
7-21 
Intervall  
Wochen - Monate 
4-8 Wochen 
Monate 
Klinik
Leitsymptome
 
Bauchschmerzen
thorakale Schmerzen
Hepatosplenomegalie
Polyserositis
Peritonitis
Pleuritis 
Bauchschmerzen
Hepatosplenomegalie
Lymphadenopathie
Konjunktivitis
Exanthem 
Bauchschmerzen
Ödeme
Myalgien
Konjunktivitis 
Arthritis  
Monoarthritis 
Polyarthritis 
selten 
Hautbefunde  
erysipelähnlich
(beinbetont) 
makulopapulöse Plaques 
schmerzhafte
erythematöse
Plaques 
Amyloidose  
häufig 
sehr selten 
häufig 
Labor  
IgD >100 IU/l
IgA erhöht 
löslicher TNFalpha-Rezeptor
erniedrigt 
Erbgang 
autosomal-rezessiv 
autosomal-rezessiv 
autosomal-dominant 
Genort 
MEFV-Gen
 
MVK-Gen
 
TNFRSF1A-Gen 
Protein  
Pyrin, Marenostrin 
Mevalonatkinase 
p55-TNF-Rezeptor 
Therapie  
Colchicin 
Steroide 
Steroide
Etanercept 

Tabelle aus Gerd Herold "Innere Medizin", modifiziert

 

weitere seltene hereditäre Fiebersyndrome:

Muckle-Wells-Syndom (MWS)

Familiäre Kälteurticaria (FCU)

Zyklische Neutropenie (ZN)

Periodisches Fieber, aphthöse Stomatitis, Pharyngitis, Adenitis (PFAPA)

Chronic infantile neurological and arthritis syndrome (CINCA)

 

Methode

PCR + Sequenzierung (MEFV, Exon 1 - 10)

 

Probenmaterial und Anforderung

2,7 ml EDTA-Blut

Bitte verwenden Sie für molekularbiologische Untersuchungen immer ein separates Röhrchen. Der Transport ins Labor ist nicht zeitkritisch und kann per Postversand erfolgen.

Die schriftliche Einwilligungserklärung des Patienten zu allen genetischen Analysen gemäß Gendiagnostikgesetz (GenDG) ist erforderlich.

 

 

Abrechnung

Eine Abrechnung im kassen- und privatärztlichen Bereich ist gegeben. Genetische Untersuchungen berühren nicht das Laborbudget (Befreiungsziffer 32010).

 

Ansprechpartner

Dr. rer. nat. Tina Stumpp

Tel: +49 (0) 711 6357-266

 

Literatur

1.  Timmann et al. Dtsch Arzteblatt 2004;101(48):A3262-A3269 

2.  Lidar and Livneh Neth J Med 2007;65(9):318-324

3.  Ben-Chetrit and Touitou Arthritis Rheum 2009;61(10):1447-1453

4.  Yao and Furst Rheumatology (Oxford) 2008;47(7):946-951 

5. Schumacher J und Timmann C, Hereditäre Fiebersyndrome, medgen 2012;24:211-222

6. Booty et al. Arthritis Rheum 2009;60(6):1851-1861

7. Marek-Yagel et al. Arthritis Rheum 2009;60(6):1862-1866

 

Stand 2/2019 Dr. T. Stumpp

 

 

 

 

 

 

 


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