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Letzte Aktualisierung:
08.01.2019

Rivaroxaban (Xarelto®)

Der aktivierte Faktor X (F Xa) bildet zusammen mit dem aktivierten Faktor V (F Va), Calciumionen und gerinnungsaktiven Phospholipiden der Thrombozytenmembran den Prothrombinase-Komplex. Der Prothrombinase-Komplex spaltet Prothrombin zu Thrombin und führt damit zur Bildung von Fibrin aus Fibrinogen.

Die Aktivität der Fibrinbildung des Prothrombinase-Komplexes liegt um den Faktor 300.000 höher als die des F Xa. Eine Hemmung des im Prothrombinase-Komplex gebundenen F Xa ist damit ein effektiver Weg, die Thrombusbildung zu unterbinden. Da der F Xa im Gegensatz zu Thrombin keine weiteren Funktionen in der Gerinnungskaskade zu haben scheint (bei Thrombin Aktivierung von Protein C, Faktoren V, VIII, XI und XIII), haben F Xa-Inhibitoren vermutlich ein geringeres Blutungsrisiko als Vitamin K-Antagonisten oder Faktor II-Inhibitoren (Walenga 2003).

Eine zuverlässige Bestimmung der Rivaroxaban-Spiegel ist nur mit einer speziell auf Rivaroxaban kalibrierten Bestimmung der Anti-Faktor Xa-Aktivität möglich.

⇒   

Rivaroxaban ist ein hoch selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa, der oral bioverfügbar ist. Inhibition von Faktor Xa unterbricht den intrinsischen und extrinsischen Weg der Blutgerinnungskaskade, wobei sowohl die Bildung von Thrombin als auch die Entstehung von Thromben inhibiert wird. Rivaroxaban inhibiert Thrombin (aktivierter Faktor II) nicht, und es konnte kein Einfluss auf die Thrombozyten gezeigt werden.

⇒   

Das Präparat Xarelto® enthält das oral resorbierbare Rivaroxaban 10 mg, 15 mg bzw. 20 mg pro Filmtablette.


Die Daten erheben keinen Anspruch auf Vollständigkeit. Die Datenbasis zu Rivaroxaban erweitert sich ständig.

Bitte beachten Sie zusätzlich zu den hier aufgeführten Empfehlungen in jedem Fall auch die aktuelle Fach-Info bzw. weitere Informationen des Herstellers.


 



Zusammenfassung



Strukturformel von Rivaroxaban

Eigenschaft

Erläuterung

Handelsname

Xarelto®

wirksame Substanz

Rivaroxaban (Strukturformel s. rechts)

Oral verfügbare Prodrug

= Rivaroxaban

Wirkung

selektiver, direkter Inhibitor von Faktor Xa

vor Therapiebeginn

schwere Nierenfunktionsstörung ausschließen (GFR ≤ 15 ml/min)

max. Plasmakonzentration

2-4 h

orale Bioverfügbarkeit

80-100 % bei 10 mg (bei 15mg & 20 mg nur bei Einnahme zu einer Mahlzeit, dann nüchtern ca. 66%)

HWZ

5-9 h bei Jüngeren / 11-13 h bei Älteren

normale Dosis bei Prophylaxe n HTEP/KTEP

10 mg 1-0-0

normale Dosis bei VHF

20 mg/d (1-0-0 ) mit einer Mahlzeit !

Therapie einer VTE (außer LE)

Tag 1-21: 30 mg/d (15mg 1-0-1); ab Tag 22: 20 mg/d (20 mg 1-0-0)

Renale Elimination

33% (2/3 werden metabolisiert und dann zu gleichen Teilen renal & enteral eliminiert)

GRF < 15 ml/min

Kontraindikation

Leberfunktionsstörungen

Rivaroxaban ist kontraindiziert bei Patienten mit Lebererkrankungen (einschließlich zirrhotischer Patienten mit Child Pugh B und C), die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko, verbunden sind.

Cytochrom P450-Induktion

Rivaroxaban hat weder inhibierende noch induzierende Wirkung auf relevante CYP Isoenzyme, wie z. B. CYP3A4.

CYP3A4

Rivaroxaban ist Substrat des CYP3A4, deshalb zeigt es Wechselwirkung mit CYP 3A4-Hemmern und –Inhibitoren s.u.

P-Glycoprotein

Rivaroxaban ist Substrat des P-Glycoprotein, Wechselwirkung mit P-Glycoprotein-Hemmern und –Inhibitoren s.u.

> 75 Lj.

AUC 1,5-fach, keine Dosisanpassung

Umstellung von/auf andere Antikoagulanzien

s. u.

Nahrungsmittel

Resortion bei Dosis ≥15mg besser, daher nur mit der Mahlzeit einzunehmen.



Pharmakologische Daten

Quelle: Soweit nicht anders angegeben Fachinfo Xarelto 12/2011

⇒   

Beim Menschen wurde eine dosisabhängige Inhibition der Faktor-Xa-Aktivität beobachtet.

⇒   

Es gab keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik bei männlichen und weiblichen Patienten.

⇒   

Die Substanz kumuliert bei den zugelassenen Dosierungen (max. 15 mg 1-0-1 für 21 d, sonst 20 mg 1-0-0) nicht.





Rivaroxabanspiegel; Gabe am Tag 0 sowie Tag 3-7 sowie die korrespondierende Hemmung des F Xa durch Rivaroxaban (Kubitza 2005)

⇒   

Es zeigten sich keine relevanten Unterschiede in der Hemmung des F Xa zwischen der ersten und der zweiten Gabe an Tag 0 sowie zwischen Tag 7 und 0, obwohl die Spiegel der 20 mg und 30 mg 1-0-1 Dosierung (beide über der Stand 12/2011 max. therapeutischen Dosierung von 15 mg 1-0-1) am Tag 7 angestiegen waren (Kubitza 2005).

⇒   

Extreme Körpergewichte (<50 kg oder >120 kg) hatten nur einen geringen Einfluss auf die Plasmakonzentration von Rivaroxaban (weniger als 25 %). Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

⇒   

Ältere Patienten zeigten im Vergleich zu jüngeren Patienten höhere Plasmakonzentrationen mit einer durchschnittlichen 1,5 fachen AUC-Erhöhung. Dies ist vor allem auf eine erniedrigte (apparente) Gesamt- und renale Clearance zurückzuführen. Es ist keine Dosisanpassung erforderlich.

⇒   

Hinsichtlich der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Rivaroxaban wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afro-amerikanischen, lateinamerikanischen, japanischen oder chinesischen Patienten festgestellt.

⇒   

Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r=0,98) beeinflusst. Andere Reagenzien können zu anderen Ergebnissen führen (Kubitza 2005, Samama 2010).

⇒   

Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test (International Normalised Ratio) nur für Kumarine kalibriert und validiert ist und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann.



Tal- und Spitzenspiegel bei normaler Dosierung

Tal- und Spitzenspiegel (5/95 Perzentile) im steady state bei normaler GFR

Indikation

Dosis

Spitzenspiegel

Talspiegel

MW

5/95 Perzentile

h nach Gabe

MW

5/95 Perzentile

h nach Gabe

Thromboseprophylaxe
HTEP1)

10 mg/d (10 mg 1-0-0)

124,6 μg/l

91,4 – 195,5 μg/l

± 2

9,1 μg/l

1,3 – 37,6 μg/l

24 ± 1

20 mg/d (20 mg 1-0-0)

222,6 μg/l

159,6 – 359,8 μg/l

± 2

22,3 μg/l

4,3 – 95,7 μg/l

24 ± 1

Schlaganfallprophylaxe bei VHF2)

20 mg/d (20 mg 1-0-0)

249 μg/l

184 - 343 μg/l

± 2

43,6 μg/l

12,2 - 137 μg/l

24 ± 1

1) Mueck 2008   2) EMA/42547/2012, S. 5/53



Einfluss von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Ethnie

Einflussgröße

Rivaroxaban

Alter

kein Einfluss

Körpergewicht

kein Einfluss

Geschlecht

kein Einfluss

Ethnie

kein Einfluss

Dosisanpassung bei Nierenisuffizienz

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Krea-Clearance
[ml/min]

Dosisanpassung

Schlaganfallprophylaxe b. VHF

Th. TVT / Proph. rez. TVT oder LE

≥50

keine Anpassung

keine Anpassung

≥30-49

15 mg 1-0-0

Tag 1-21: 15 mg 1-0-1
ab Tag 22: 15 mg 1-0-0

≥15-29

(begrenzte klin. Daten: Kreatinin-Clearance 15 – 29ml/min ⇒ Rivaroxabanspiegel ↑↑ (AUC 1,6 fach) = strenge Indikationsstellung

<15

kontraindiziert



vergessene Einnahme

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Indikation

Therapieschema

Maßnahme

Prophylaxe bei VHF

20 mg 1-0-0

vergessene Dosis sofort einnehmen, jedoch keine doppelte Dosis an einem Tag

Th. & Prophylaxe von VTE

Tag 1-21: 15 mg 1-0-1

vergessene Dosis sofort nehmen um 30 mg/d sicherzustellen, ggf. auch 2x15 mg

ab Tag 22: 20 mg 1-0-0

vergessene Dosis sofort einnehmen, jedoch keine doppelte Dosis an einem Tag



Überdosierung

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Eine Überdosierung von Rivaroxaban kann aufgrund seiner pharmakodynamischen Eigenschaften zu Blutungskomplikationen führen. Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban entgegenwirkt, ist nicht verfügbar.

In seltenen Fällen wurde über Überdosierungen von bis zu 600mg berichtet, ohne dass es zu Blutungskomplikationen oder anderen Nebenwirkungen kam. Wegen der eingeschränkten Resorption wird bei supratherapeutischen Dosen von 50mg Rivaroxaban oder mehr ein Wirkungsmaximum ohne einen weiteren Anstieg der mittleren Plasmaexposition erwartet.

Ein spezifisches Antidot, das den pharmakodynamischen Eigenschaften von Rivaroxaban entgegenwirkt, ist nicht verfügbar.

⇒   

Zur Antagonisierung von Rivaroxaban siehe  Levi (2010)

⇒   

Um die Resorption von Rivaroxaban bei Überdosierung zu vermindern, kann der Einsatz von Aktivkohle in Betracht gezogen werden.

⇒   

Es ist nicht zu erwarten, dass Protaminsulfat und Vitamin K die antikoagulatorische Wirkung von Rivaroxaban beeinflussen.

⇒   

Es gibt weder wissenschaftliche Gründe für einen zu erwartenden Nutzen noch Erfahrung mit der Gabe systemischer Hämostatika (z. B. Desmopressin, Aprotinin, Tranexamsäure, Aminokapronsäure) bei gleichzeitiger Anwendung von Rivaroxaban.

⇒   

Wegen seiner hohen Plasmaproteinbindung ist nicht zu erwarten, dass Rivaroxaban dialysierbar ist1).

⇒   

Unterbrechung der Antikoagulationstherapie. Verschieben der nächsten Einnahme von Rivaroxaban oder Absetzen der Therapie, soweit erforderlich. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Rivaroxaban liegt zwischen 7 und 11 Stunden

⇒   

Feststellung der Blutungsquelle, lokale Blutstillung

⇒   

Sicherstellung einer ausreichenden Diurese.

⇒   

Bluttransfusionen, Transfusion von gefrorenem Frischplasma oder Prothrombin-Komplex-Konzentraten (z. B. PPSB oder aPCC)1) oder rFVIIa (rekombinanter, aktivierter Faktor VII)1).

⇒   

Bei Thrombozytopenie kann die Gabe von Thrombozyten-Konzentraten in Betracht gezogen werden.

1) Empfehlung basiert auf begrenzten nichtklinischen Daten



Schwangerschaft / Stillzeit

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Empfehlungen für Schwangerschaft und Stillzeit

Datenlage

Empfehlung

Schwangerschaft

Tierexperimentell Nachweis einer Reproduktionstoxizität

• bei Therapie mit Rivaroxaban SS vermeiden
• in der SS kontraindiziert

Stillzeit

tierexperimentelle Daten sprechen für Übergang in die Muttermilch

• kontraindiziert, ggf. Abstillen

Präoperativ

⇒   

Falls ein invasives Verfahren oder ein chirurgischer Eingriff notwendig ist, sollte Rivaroxaban

mindestens 24 Stunden vor dem Eingriff abgesetzt werden, falls dies möglich ist und der Arzt es aus klinischer Sicht vertreten kann.



Postoperativ

⇒   

Rivaroxaban sollte nach dem invasiven Verfahren oder der chirurgischen Intervention möglichst bald wieder eingenommen werden, falls die klinische Situation dies erlaubt und eine angemessene Hämostase eingesetzt hat.

⇒   

In den RECORD Studien (Rivaroxaban bei Hüft- und Knie-TEP) erfolgte die Gabe 6-8 h nach OP.

⇒   

Ein Epiduralkatheter darf nicht früher als 18 Stunden nach der letzten Einnahme von Rivaroxaban entfernt werden.

⇒   

Die nächste Einnahme von Rivaroxaban darf nicht früher als 6 Stunden nach Entfernung des Katheters erfolgen.

⇒   

Nach einer traumatischen Punktion ist die nächste Gabe von Rivaroxaban um 24 Stunden zu verschieben.



Monitoring

Es existiert zur Zeit kein Routine-Gerinnungstest, der die Wirkung von Rivaroxaban optimal abbildet.

Obwohl gängige Gerinnungsparameter von Rivaroxaban beeinflusst werden, liefern etablierten Gerinnungstests wie

⇒   

International Normalized Ratio (INR)

⇒   

aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT)

keine validen Aussagen über die genaue Plasma-Konzentration von Rivaroxaban

⇒   

die Thrombinzeit (TZ) eignet sich aus gerinnungsphysiologischer Sicht nicht zur Bestimmung der Wirkung von FXa-Inhibitoren.

Weiter unten ist beschrieben, welche Aussagen überhaupt mit den Routineuntersuchungen möglich sind. Dies ist vor allem für Kliniken von Interesse, die mit Rivaroxaban behandelte Notfälle bezüglich der Hämostase beurteilen müssen, ohne den speziellen Test für Rivaroxaban vor Ort zu haben.

Für exakte Messungen steht eine spezielle Untersuchung zur Verfügung:



Bestimmung der Rivaroxaban-Spiegel

Hierzu wird eine Bestimmung der Anti-Faktor Xa-Aktivität durchgeführt, die speziell auf Rivaroxabanspiegel kalibriert ist.

Bestimmung der Rivaroxabanspiegel

Material:

gefrorenes Citratplasma

Abnahme:

Talspiegel: d. h. Abnahme direkt vor der nächsten Gabe

Bestimmung:

Bei Proben, die unser Labor Mo - Fr bis 12:00 Uhr erreichen, wird das Ergebnis am gleichen Tag übermittelt .  Die Bearbeitung erfolgt in unserem Labor im Klinikum Esslingen.

Bitte die Probe zuvor telefonisch unter 0711/6357-105 ankündigen.

Eine Beurteilung des Messwertes ist nur möglich, wenn genaue Angaben über Präparat sowie Dosierung und Zeitpunkt der letzten Applikation gemacht werden.



Anti-Faktor Xa-Aktivität



Veränderung der F Xa-Hemmung in Abhängigkeit des Rivaroxabanspiegels (Kubitza 2005)

Aufgrund des steilen Kurvenverlaufs eignet sich die Bestimmung der Anti-Faktor Xa-Hemmung gut zur Beurteilung des Rivaroxabanspiegels.

Inzwischen gibt es für einige auf dem Markt befindliche Anti-Faktor Xa-Teste eine spezielle Kalibration für Rivaroxaban (s. o.).



Prothrombinzeit



Prothrombinzeit [s] in Abhängigkeit von der Rivaroxaban-Konzentration (Kubitza 2005)

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011, Kubitza 2005 & Samama 2010

⇒   

Die Prothrombinzeit (PT) wird von Rivaroxaban bei Verwendung von Neoplastin® als Reagenz dosisabhängig und in enger Korrelation zur Plasmakonzentration (r=0,98) beeinflusst.

⇒   

Die Ablesung der PT muss in Sekunden erfolgen, da der INR-Test (International Normalised Ratio) nur für Kumarine kalibriert und validiert ist und nicht für andere Antikoagulanzien verwendet werden kann.

Indikation

Dosierung

Spitzenspiegel

Talspiegel

Therapie/Prophylaxe VTE

15mg 1-0-1

16-33 s

14-25 s

20mg 1-0-0

15-30 s

13-21 s

Schalganfallprophylaxe bei VHF

20mg 1-0-0

14-40 s

12-26 s

15mg 1-0-0 (NI)

10-50 s

12-26 s

Diese Zeiten gelten für Neoplastin-Reagenz

⇒   

Andere Reagenzien führen zu anderen Veränderungen der PT bei gleicher Rivaroxabankonzentration s. u. (Samama 2010)

 

 




Der Einfluss von Rivaroxaban auf diverse PT-Reagenzien (Samama 2010)


⇒   

da die Steigung der Geraden flach ist, wird ein Rivaroxabanspiegel von ≥ 300 µg/l (0,3 µg/ml) benötigt, um die PT zu verdoppeln. Da der therapeutische Bereich bei < 200 µg/l (0,2 mg/ml) liegt, ist die Beurteilbarkeit des Rivaroxabanspiegels durch die PT eingeschränkt.

Abhängigkeit der Prothrombinzeitverlängerung von der ISI der verschiedenen Reagenzien

Reagenz

ISI

Rivaroxabanspiegel
zur Verdopplung der PT

Neoplastin

1.75

420 µg/l

Neoplastin Plus

1.17

300 µg/l

Innovin

0.93

700 µg/l

Thromborel S

1.07

500 µg/l

Recombiplastin

1.00

300 µg/l

TriniClot

1.22

450 µg/l

(Samama 2010)

 



aPTT



Veränderung der aPTT in Abhängigkeit des Rivaroxabanspiegels bei verschiedenen Reagenzien (Samama 2010)

Die aPTT wird zwar von Rivaroxaban beeinflußt, aber aufgrund des geringen Anstieges im therapeutischen Bereich nicht zur Beurteilung des Rivaroxabanspiegels empfohlen.



Umstellung auf/von anderen Präparaten

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Vorgehen bei Umstellung der Antikoagulanzientherapie

Umstellung

Empfehlung

von Rivaroxaban auf parenteral

Beginn der alternativen Therapie zu dem Zeitpunkt, an dem die nächste Rivaroxaban-Dosis eingenommen werden sollte

von parenteral auf Rivaroxaban

Rivaroxabangabe 0-2 h vor der nächsten vorgesehenen Gabe des anderen Präparates, bei kontinuierlicher Gabe (UFH) direkt nach Absetzen


von Vitamin K-Antagonisten auf Rivaroxaban

Schlaganfallprophylaxe/ Th. syst. Embolie

Nach Absetzen des Vitamin K-Antagonisten und Erreichen eines INR-Wertes von ≤3,0

Th. TVT / Prophylaxe von rezidivierenden TVT und LE

Nach Absetzen des Vitamin K-Antagonisten und Erreichen eines INR-Wertes von ≤2,5



Wechselwirkung mit anderen Substanzen

Aufgrund verschiedener Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten sind folgende Auflistungen genau zu beachten.

Inhibitoren von CYP4503A4 und/oder P-Glycoprotein

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Inhibitoren sowohl von CYP3A4 als auch von P-Glycoprotein führen zu höheren Rivaroxaban-Plasmaspiegeln.

Inhibitoren von CYP 3A4 und/oder P-Glycoprotein

Substanz

Anstieg AUC

Einstufung der Komedikation

Ritonavir

2,5

nicht empfohlen

Ketokonazol

2,5

nicht empfohlen

Voriconazol

2,5

nicht empfohlen

Itraconazol

2,5

nicht empfohlen

Posakonazol

2,5

nicht empfohlen

Fluconazol

1,4

hemmt überwiegend CYP3A4, Hemmung klin. nicht relevant

Dronendraron

k. A.

begrenzte Daten, gleichzeitige Gabe mit Rivaroxaban vermeiden

Clarithromycin

1,5

hemmt überwiegend CYP3A4, Hemmung klin. nicht relevant

Erythromycin

1,3

hemmt überwiegend CYP3A4, Hemmung klin. nicht relevant



Induktoren von CYP4503A4

 

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Induktoren von CYP3A4 führen zu niedrigeren Rivaroxaban-Plasmaspiegeln

Induktoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein

Substanz

Reduktion der Wirkung

Einstufung der Komedikation

Phenytoin

k.A.

strenge Indikationsstellung

Carbamazepin

k.A.

strenge Indikationsstellung

Phenobarbital

k.A.

strenge Indikationsstellung

Johanniskraut

k.A.

strenge Indikationsstellung

Rifampizin

50%

strenge Indikationsstellung



Substrate von CYP4503A4 und / oder P-Glycoprotein

Quelle: Fachinfo Xarelto 12/2011

Substrate von CYP4503A4 und / oder P-Glycoprotein

Substanz

Abbau über

Wechselwirkung

CYP4503A4

P-Glycoprotein

Midazolam

×

signifikant weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische

Digoxin

×

signifikant weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische

Atorvastatin

×

×

signifikant weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische

Omeprazol

CYP2C19

signifikant weder pharmakokinetische noch pharmakodynamische



Literatur

Kubitza D et al. Safety, pharmacodynamics, and pharmacokinetics of BAY 59-7939—an oral, direct Factor Xa inhibitor—after multiple dosing in healthy male subjects Eur J Clin Pharmacol (2005) 61: 873–880

Levi M et al. Bleeding risk and reversal strategies for old and new anticoagulants and antiplatelet agents. J Thromb Haemost 2011; 9: 1705–12

Mueck W et al. Population pharmacokinetics and pharmacodynamics of once- and twice-daily rivaroxaban for the prevention of venous thromboembolism in patients undergoing total hip replacement Thromb Haemost 2008; 100: 453–461

Samama M et al. Assessment of laboratory assays to measure rivaroxaban – an oral, direct factor Xa inhibitor Thromb Haemost 2010; 103 4: 815-825

Walenga J Factor Xa inhibitors: Today and beyond Current Opinion in Investigational Drugs 2003 4(3):272-281

 

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Rivaroxaban (Xarelto®)
Zusammenfassung
Pharmakologische Daten
Tal- und Spitzenspiegel bei normaler Dosierung
Einfluss von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und Ethnie
Dosisanpassung bei Nierenisuffizienz
vergessene Einnahme
Überdosierung
Schwangerschaft / Stillzeit
Präoperativ
Postoperativ
Monitoring
Bestimmung der Rivaroxaban-Spiegel
Anti-Faktor Xa-Aktivität
Prothrombinzeit
aPTT
Umstellung auf/von anderen Präparaten
Wechselwirkung mit anderen Substanzen
Inhibitoren von CYP4503A4 und/oder P-Glycoprotein
Induktoren von CYP4503A4
Substrate von CYP4503A4 und / oder P-Glycoprotein
Literatur