Bei Drillingen oder gar höhergradigen Mehrlingsschwanerschaften kann kein Ersttrimester-Screening durchgeführt werden. Zum einen sind die Ultraschallbedingungen bei Drillingen schwierig, zum anderen kommt es im Blut der Mutter zu einer gegenseitigen Beeinflussung der biochemischen Werte (PAPP-A, freies ß-hCG, PlGF), so dass diese Werte vermutlich ohne große Aussagekraft sind.
Für entsprechende Studien sind außerdem die Fallzahlen zu gering, da eine Drillings-Schwangerschaft ein sehr seltenes Ereignis ist.